Убежище 101 — жемчужина Пустошей. В течение 200 лет Убежище 101 верой и правдой служило своим обитателям. Хотя мировая ядерная война 2077 года оставила США практически в руинах, жители Убежища 101 наслаждаются жизнью, свободной от непрерывного стресса внешнего мира. Гигантские насекомые, рейдеры, работорговцы и даже супермутанты не в силах проникнуть в надёжное убежище, построенное ещё до войны с применением последних технологических достижений Vault-Tec.

 Убежищу 101 суждено было быть запечатанным вечно, так как в отличие от многих других убежищ оно предназначалось для сохранения людей с «чистыми» генами. Но однажды главный герой (героиня) просыпается и обнаруживает, что его (её) отец отверг авторитет Смотрителя и безопасность Убежища и ушёл во внешний мир. Спасаясь от гнева Смотрителя, главный герой (героиня) узнает, что Убежище ранее покидали, и сбегает из Убежища, выходит в безжалостный мир Пустошей и отправляется искать отца.

 Со временем выясняется, что Убежище 101 открывалось раньше (до основных событий Fallout 3). Но тогда на пустошах погибло много жителей убежища, и поэтому смотритель с оставшимися людьми решили закрыть убежище и поклялись ничего об этом не рассказывать будущим поколениям.

 Игровой мир очень разнообразен и интересен. В игре много квестов, во время выполнения которых можно познакомиться с различными персонажами, найти новые виды оружия и т. д. В игре есть и другие убежища, в которых можно найти много интересного.